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Biologie


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Molekulare Membranbiologie

Dr. rer. nat. Florian Fröhlich

Dr. rer. nat. Florian Fröhlich

Tel.: +49 541 969-2961
Sprechzeiten: nach Vereinbarung
Raum: 67/E16

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Die Homöostase von Membranen erfordert die genaue Regulation ihrer  Lipidkomposition. Die drei wichtigsten Lipidtypen in Membranen sind Phospholipide, Sphingolipide und Sterole. Das Gleichgewicht zwischen diesen drei Klassen ist wichtig, um zum Beispiel die Membranintegrität, die Endozytose und die selektive Vermittlung von Transportprozessen aufrecht zu erhalten. Die Erkennung der Lipidzusammensetzung von Membranen und ihre Regulation durch die Zelle sind grundlegende Probleme der Zellbiologie.

Seit langem ist bekannt, daß Sphingolipide und Sterole in der Plasmamembran miteinander interagieren und daß die Mengen beider Lipide in der Membran voneinander abhängig sind. Die Konzentration von Sterolen wird von dem sogenannten „sterol regulatory element binding protein“-System reguliert (SREBP). Die Konzentration von Sphingolipiden in der Plasmamembran wird von einem Proteinkomplex, bestehend aus den Proteinen TORC2, Ypk und Slm erkannt und über die Phosphorylierung der Orm Proteine gesteuert. Auch wenn diese Prozesse im Einzelnen bekannt sind, ist es weitestgehend unklar, wie die Konzentration von Sphingolipiden und Sterolen relativ zueinander in Zellen koordiniert wird.

Einen Einblick in diese Prozesse haben wir durch Studien des retrograden Transports von Endosomen zum Golgi-Apparat gewonnen, in denen gezeigt werden konnte, daß dieser eine neue, wichtige Funktion bei der Aufrechterhaltung des Gleichgewichts zwischen Sphingolipiden und Sterolen spielt.

Mutationen in Untereinheiten des GARP (Golgi-Associated Retrograde Protein trafficking)-Komplexes führen zur Anreicherung von Sphingolipid-Zwischenprodukten und zur Anhäufung von Ergosterolestern in Fettröpfchen. Der GARP-Komplex wird von der Kinase Snf1 reguliert, wenn sich die Wachstumsbedingungen der Hefe ändern.

Dies führte uns zu der Hypothese, daß retrograder Transport von Endosomen zum Golgi- Apparat ein wichtiger Regulationspunkt für die Anpassung der Lipidzusammensetzung von Membranen an äußere Bedingungen ist. Die Mechanismen, denen diese Prozesse unterliegen, untersuchen wir. Um diese Prozesse zu verstehen, verbinden wir die massenspektrometrische Analyse von Proteinen und Lipiden mit genetischen, biochemischen und zellbiologischen Ansätzen.

Darüber hinaus benutzen wir systematische Ansätze, um zu verstehen, wie die Menge an Sphingolipiden in Zellen erspürt wird, wie diese Signale in der Zelle übermittelt werden und wie die Biogenese von Sphingolipiden entsprechend angepaßt wird, um die Homöostase in Zellen und ihren Membranen aufrecht zu erhalten. Dazu benutzen wir sowohl chemisch-genetische Sortierverfahren als auch  massenspektrometrische Verfahren zur Bestimmung von Lipiden und Proteinen mitsamt ihrer Modifikationen.

Literaturauswahl

• Fröhlich F, Petit C, Kory N, Christiano R, Hannibal-Bach HK, Graham M, Liu X, Ejsing CS, Farese, Jr. RV, Walther TC. (2015) The GARP Complex Is Required for Cellular Sphingolipid Homeostasis. eLife 4:e08712, 2015
• Olson DK*, Fröhlich F*, Christiano R*, Hannibal-Bach HK, Ejsing CS, Walther TC. (2015) Rom2-dependent phosphorylation of Elo2 controls the abundance of very long-chain fatty acids. J Biol Chem. 290(7):4238-47
• Fröhlich F†, Christiano R, Alcazar-Roman, DeCamilli P, Walther TC. (2014) Eisosomes Function in Maintaining Plasma Membrane Phosphoinositide Levels.  Mol Biol Cell. Mol Biol Cell. 25(18):2797-806
• Fröhlich F, Christiano R, Walther TC. (2013) Native SILAC: metabolic labeling of proteins in prototroph microorganisms based on lysine synthesis regulation.
Mol Cell Proteomics.12(7):1995-2005.
• Aguilar PS*, Fröhlich F*, Rehman M*, Shales M*, Ulitsky I, Olivera-Couto A, Braberg H, Shamir R, Walter P, Mann M, Ejsing CS, Krogan NJ, Walther TC. (2010) A plasma membrane E-MAP reveals links between the eisosome, sphingolipid metabolism and endosomal tafficking. Nat Struct Mol Biol. 17 (7) 901-8
• Fröhlich F*, Moreira K*, Aguilar PS, Hubner NC, Mann M, Walter P, Walther TC. (2009) A genome wide screen for genes affecting eisosomes reveals Nce102 function in sphingolipid signalling. J Cell Bio. 185(7):1227-42