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Strukturbiologie

Prof. Dr. Arne Möller

Prof. Dr. rer. nat. Arne Möller

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Strukturbiologie

In der Natur bestimmt die Struktur immer die Funktion. Wir beschäftigen uns deshalb mit der Aufklärung der molekularen Architektur von Proteinen und makromolekularen Komplexen. Kennt man deren atomaren Aufbau, wird es nämlich möglich, die molekularen Mechanismen, dieser faszinierenden Nanomaschinen, die an allen zellulären Funktionen beteiligt sind, zu verstehen. In der Abteilung Strukturbiologie der Universität Osnabrück beschäftigen wir uns hauptsächlich mit Membranproteinen. Wir analysieren ihre strukturelle Dynamik, um zu verstehen wie sie funktionieren; hierzu setzen wir vor allem die Methode der Kryo-EM ein. 

Membranproteine

Zellen und ihre Kompartimente werden von Lipid-Doppelschichten umgeben und geschützt. In diese Membranen sind makromolekulare Maschinen oder integrale Membranproteine (IMPs) eingebettet, die das ansonsten getrennte innere und äußere verbinden. Diese Membranproteine sorgen für die Signalübertragung, sowie den passiven und aktiven Transport durch die Lipiddoppelschicht, was wesentliche zelluläre Prozesse darstellen. Darüber hinaus sind Membranproteine häufig auf der Zelloberfläche exponiert, was sie für Therapeutika zugänglich macht und sie in den Fokus der pharmazeutischen Arzneimittelentwicklung gerückt hat.

Kryo-Elektronenmikroskopie

Bei der Kryo-EM werden Proteinkomplexe blitzartig in flüssigem Ethan eingefroren, sodass sich eine glasartige Suspension bildet, die es erlaubt Bilder mit hunderttausendfacher Vergrößerung von den Proteinen im Elektronenmikroskop aufzunehmen. Ein solches Kryo-EM-Bild ist vergleichbar mit einer Röntgenaufnahme, also eine Projektion entlang der Sichtachse. In einem komplizierten computergestützten Analyseverfahren werden dann Millionen solcher Bilder verrechnet, so dass eine hochaufgelöste dreidimensionale Dichte des Objektes entsteht. Mittlerweile sind solche 3D-Karten so genau, dass sogar einzelne Atome sichtbar sind. 

Acht hochauflösende Kryo-EM-Strukturen, die den vollständigen Funktionszyklus eines asymmetrischen ABC-Exporters in einer Lipidumgebung beschreiben. ATP-bindende Kassetten (ABC) Exporter sind hochdynamische Membranproteine, die eine Vielzahl von Substanzen aus dem Zytosol ausschleusen und dadurch zu wesentlichen zellulären Prozessen, adaptiver Immunität und Multidrug-Resistenz beitragen. (Hofmann, Januliene et al. 2019, Nature)

Kryo-EM-Struktur der P4-ATPase Drs2p-Cdc50p, einer Lipid-Flippase aus Saccharomyces cerevisiae, die spezifisch für Phosphatidylserin und Phosphatidylethanolamin ist. Typ 4 P-Typ ATPasen (P4-ATPasen) sind Lipidflippasen, die den aktiven Transport von Phospholipiden von exoplasmatischen oder luminalen Abschnitten zu zytosolischen Abschnitten eukaryotischer Membranen ermöglichen. (Timcenko, Lyons, Januliene et al. 2019, Nature)

Kryo-Elektronenmikroskopie-Struktur des menschlichen MHC-I-Peptid-Beladungskomplexes. Der Peptid-Ladekomplex ist ein transienter, aus mehreren Untereinheiten bestehender Membrankomplex im endoplasmatischen Retikulum, der für die Etablierung einer hierarchischen Immunantwort unerlässlich ist. (Blees, Januliene et al. 2017, Nature)

Literaturauswahl

  • Hofmann S, Januliene D, Mehdipour AR, Thomas C, Stefan E, Brüchert S, Kuhn BT, Geertsma ER, Hummer G, Tampé R, Moeller A. Conformation space of a heterodimeric ABC exporter under turnover conditions. Nature. 2019 Jul;571(7766):580-583. doi: 10.1038/s41586-019-1391-0. Epub 2019 Jul 17. PMID: 31316210.
  • Timcenko M, Lyons JA, Januliene D, Ulstrup JJ, Dieudonné T, Montigny C, Ash MR, Karlsen JL, Boesen T, Kühlbrandt W, Lenoir G, Moeller A, Nissen P. Structure and autoregulation of a P4-ATPase lipid flippase. Nature. 2019 Jul;571(7765):366-370. doi: 10.1038/s41586-019-1344-7. Epub 2019 Jun 26. PMID: 31243363.
  • Gewering T, Januliene D, Ries AB, Moeller A. Know your detergents: A case study on detergent background in negative stain electron microscopy. J Struct Biol. 2018 Sep;203(3):242-246. doi: 10.1016/j.jsb.2018.05.008. Epub 2018 May 29. PMID: 29852220.
  • Blees A, Januliene D, Hofmann T, Koller N, Schmidt C, Trowitzsch S, Moeller A, Tampé R. Structure of the human MHC-I peptide-loading complex. Nature. 2017 Nov 23;551(7681):525-528. doi: 10.1038/nature24627. Epub 2017 Nov 6. PMID: 29107940.
  • Kang Y, Zhou XE, Gao X, He Y, Liu W, Ishchenko A, Barty A, White TA, Yefanov O, Han GW, Xu Q, de Waal PW, Ke J, Tan MH, Zhang C, Moeller A, … , Stevens RC, Cherezov V, Melcher K, Xu HE. Crystal structure of rhodopsin bound to arrestin by femtosecond X-ray laser. Nature. 2015 Jul 30;523(7562):561-7. doi: 10.1038/nature14656. Epub 2015 Jul 22. PMID: 26200343.
  • Ye Q, Rosenberg SC, Moeller A, Speir JA, Su TY, Corbett KD. TRIP13 is a protein-remodeling AAA+ ATPase that catalyzes MAD2 conformation switching. Elife. 2015 Apr 28;4:e07367. doi: 10.7554/eLife.07367. PMID: 25918846.
  • Tao H, Lee SC, Moeller A, Roy RS, Siu FY, Zimmermann J, Stevens RC, Potter CS, Carragher B, Zhang Q. Engineered nanostructured β-sheet peptides protect membrane proteins. Nat Methods. 2013 Aug;10(8):759-61. doi: 10.1038/nmeth.2533. Epub 2013 Jun 30. PMID: 23817067.
  • Moeller A, Kirchdoerfer RN, Potter CS, Carragher B, Wilson IA. Organization of the influenza virus replication machinery. Science. 2012 Dec 21;338(6114):1631-4. doi: 10.1126/science.1227270. Epub 2012 Nov 22. PMID: 23180774.
  • Campbell MG, Cheng A, Brilot AF, Moeller A, Lyumkis D, Veesler D, Pan J, Harrison SC, Potter CS, Carragher B, Grigorieff N. Movies of ice-embedded particles enhance resolution in electron cryo-microscopy. Structure. 2012 Nov 7;20(11):1823-8. doi: 10.1016/j.str.2012.08.026. Epub 2012 Sep 27. PMID: 23022349.
  • Milazzo AC, Cheng A, Moeller A, Lyumkis D, Jacovetty E, Polukas J, Ellisman MH, Xuong NH, Carragher B, Potter CS. Initial evaluation of a direct detection device detector for single particle cryo-electron microscopy. J Struct Biol. 2011 Dec;176(3):404-8. doi: 10.1016/j.jsb.2011.09.002. Epub 2011 Sep 10. PMID: 21933715.