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Neurobiologie

Prof. Dr. Roland Brandt

Prof. Dr. Roland Brandt

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Molekulare Mechanismen der Alzheimerschen Erkrankung


Bei der Alzheimerschen Erkrankung kommt es zu immensen Gedächtnisstörungen, wodurch vor allem das Langzeitgedächtnis beeinträchtigt wird. Erkrankte können sich zum Beispiel nicht mehr erinnern, wo sie wohnen, oder sie erkennen ihre Angehörigen nicht mehr. Die Ursache liegt in einer Störung der Kommunikation zwischen den Nervenzellen, an den sogenannten Synapsen. Im Verlauf der Alzheimererkrankung kommt es dann zu einem massiven Absterben von Nervenzellen, die anfänglichen Gedächtnisstörungen entwickeln sich hin zu einem vollständigen Gedächtnisverlust. Die Krankheit, an der allein in Deutschland mehr als eine Million Menschen leiden, ist bisher nicht ursächlich behandelbar.

Ein großer Teil der Arbeitsgruppe konzentriert sich darauf, die molekularen und zellulären Vorgänge besser zu verstehen, die dem Krankheitsverlauf zugrunde liegen. Eine wesentliche Rolle spielt dabei ein Protein des neuronalen Zellskeletts, das Tau Protein. Tau, das normalerweise im axonalen Kompartiment einer Nervenzelle angereichert ist, verteilt sich im Krankheitsverlauf um und bildet Aggregate – die sogenannten Alzheimerfibrillen – im Zellkörper und in den Dendriten der Neurone. Nach dem aktuellen Stand der Forschung führen diese Veränderungen dazu, dass die Nervenzellen absterben. In Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Dr. Gloria Lee (Harvard Medical School, Boston, USA) konnte in der Arbeitsgruppe gezeigt werden, dass das Tau Protein eine Rolle als Verbindungsglied zwischen dem neuronalen Zellskelett und der Zellmembran spielt. Veränderungen von Tau, wie sie typisch für die Alzheimersche Krankheit sind, führen dazu, dass Tau diese Funktion nicht mehr wahrnehmen kann. Dies trägt vermutlich zu einer Umverteilung von Tau und zu einer Destabilisierung der betroffenen Nervenzelle bei. Zudem konnte in der Arbeitsgruppe gezeigt werden, dass Veränderungen, bei der krankheitstypische Modifikationen von Tau Protein simuliert werden, toxisch auf die Nervenzellen wirken und einen programmierten Zelltod auslösen.

Abbildung 1 Nervenzellen in einem authentischen nervösen Umfeld. Die experimentelle Anordnung erlaubt es, die Verschaltung von Nervenzellen sichtbar zu machen.

Abbildung 2 Nervenleuchten im Gehirn. Mit einem speziellen Verfahren wurden einzelne Nervenzellen in einem Hirnschnitt zum Fluoreszieren gebracht. Dies ermöglicht eine „live“ Beobachtung der Nervenzellen unter dem Mikroskop zur Untersuchung degenerativer Veränderungen.

Um die molekularen Wechselwirkungen bei der Entwicklung der Krankheit aufzuklären, wurden diese Erkenntnisse genutzt und verschiedene Zellkulturmodelle entwickelt, die wesentliche Aspekte der Krankheit abbilden und „live“ eine Beobachtung der Krankheitsentwicklung mittels moderner bildgebender Verfahren ermöglichen. Dabei sind wir in der Lage, Veränderungen auf der Ebene synaptischer Kontakte zwischen einzelnen Nervenzellen sichtbar zu machen. In interdisziplinärer Zusammenarbeit haben hier auch Wissenschaftler aus der Physik und der Mathematik beigetragen. Diese Modelle bieten die Grundlage dafür, Möglichkeiten zu testen, die pathologischen Vorgänge zu verhindern oder zumindest zeitlich zu verzögern. Es besteht die Hoffnung, dass dies für die Entwicklung therapeutischer Strategien zur Behandlung der Alzheimerschen Erkrankung von Bedeutung sein wird.

Abbildung 3 Eine einzelne menschliche Nervenzelle (rot) auf einem Teppich von Gliazellen. Mit Hilfe neuer Antikörper kann die Entwicklung und die Alterung von Nervenzellen sichtbar gemacht werden.

Abbildung 4 Nervenzellen mit „Alzheimerfibrillen“ (dunkle Strukturen) im Gehirn eines Alzheimer-Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Krankheit. Nach dem aktuellen Stand der Forschung führen die Fibrillen zum Absterben der Nervenzellen und zum fortschreitenden Gedächtnisverlust.

Das Zellskelett bei der Entwicklung und beim Altern von Nervenzellen

Nervenzellen sind auf Informationsübertragung über große Distanzen spezialisiert und haben zu diesem Zweck eine einzigartige zelluläre und molekulare Architektur ausgebildet. Dies erfordert ausgefeilte Mechanismen, wie die Nervenzellen ihre Zielstrukturen finden. Gleichzeitig macht es Nervenzellen aber auch anfällig für molekulare Veränderungen, wie sie beim Altern auftreten.

Die Abteilung untersucht die Rolle des neuronalen Zellskeletts als der hauptsächlichen intrazellulären Determinanten der Morphologie von Nervenzellen. Dazu wurde eine Reihe von neuen monoklonalen Antikörpern entwickelt, die als molekulare Werkzeuge eingesetzt werden können, um einzelne Strukturen des Zellskeletts zu detektieren und Veränderungen bei der Entwicklung und beim Altern festzustellen. Einer der Antikörper, der mittlerweile von der Arbeitsgruppe an ein Unternehmen auslizensiert wurde, erkennt zum Beispiel ein Protein mit dem Namen Gravin, das bei der Autoimmunkrankheit    Myasthenia gravis und möglicherweise auch beim Ausbilden von Zellverzweigungen beteiligt ist. Ein weiterer Antikörper erkennt eine spezielle Modifikation eines Neurofilamentproteins. Diese Modifikation, die sogenannte O-Glykosylierung, ist bei Krankheiten wie der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) reduziert. In Zusammenarbeit  mit der Arbeitsgruppe von Dr. Cheng-Xin Gong (New York State Institute for Basic Research in Developmental Disabilities, Staten Island, USA), konnte aber auch gezeigt werden, dass diese Modifikation bei der Alzheimerschen Erkrankung und vermutlich auch bei normalen Alterungsvorgängen fehlreguliert ist.

In einer Kooperation mit dem Institut für Chemie (Osnabrück) werden diese Antikörper auch als Werkzeug verwendet, um neue biologisch aktive Moleküle zu identifizieren, die die Entwicklung von Nervenzellen fördern. Die Hoffnung ist, dass solche Moleküle bei stammzelltherapeutischen Ansätzen zur Therapie von Alterskrankheiten von Nutzen sein werden.

Literaturauswahl

  • Gauthier-Kemper, A., Weissmann, C., Golovyashkina, N., Sebö-Lemke, Z., Drewes, G., Gerke, V., Heinisch, J.J., and Brandt, R. (2011) The frontotemporal dementia mutation R406W blocks tau’s interaction with the membrane in an annexin A2-dependent manner. J. Cell Biol., in press.
  • Bakota, L., and Brandt, R. (2009) Live cell imaging in the study of neurodegeneration. Int. Rev. Cell Mol. Biol. 276:49-103.
  • Tackenberg, C., and Brandt, R. (2009) Divergent pathways mediate spine alterations and cell death induced by amyloid-?, wild-type tau, and R406W tau. J. Neurosci. 29, 14439-50.
  • Weissmann, C., Reyher, H.J., Gauthier, A., Steinhoff, H.J., Junge, W., and Brandt, R. (2009) Microtubule binding and trapping at the tip of neurites regulate tau motion in living neurons. Traffic 10, 1655-68.
  • Lüdemann, N., Clement, A., Hans, Volkmar, H., Leschik, J., Behl, C., and Brandt, R. (2005) O-Glycosylation of the tail domain of neurofilament protein M in human neurons and in spinal cord tissue of a rat model of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). J. Biol. Chem. 280:31648-31658.