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Biochemie/molekulare Zellbiologie

Prof. Dr. rer. nat. Christian Ungermann

Prof. Dr. rer. nat. Christian Ungermann

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See www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed and type in (ungermann-c)

 

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Gesellschaft für Biochemie
und Molekularbiologie e.V.
(GBM)

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Eukaryontische Zellen verfügen über ein internes Membransystem, das für die Ausschleusung (Sekretion) und Aufnahme (Endozytose) von Proteinen verantwortlich ist. Der Transport zwischen den einzelnen Organellen erfolgt über Transportvesikel. Diese entstehen durch Knospung an einem Organell und verschmelzen mit dem Zielorganell, wobei sie ihre Fracht entladen. Auf diesen Wegen werden beispielweise Hormone aus menschlichen Zellen ausgeschleust oder Lipidpartikel (wie LDL-Partikel) aufgenommen.

Wie aber behalten Organellen ihre Identität, damit Vesikel ihren Inhalt an den richtigen Organellen abliefern? Die AG Biochemie/molekulare Zellbiologie erforscht dazu die Biogenese von Organellen des endolysosomalen Systems – Endosomen, Autophagosomen, und Lysosomen/Vakuolen und untersucht hier vor allem die Mechanismen der Organellenidentität (A). Wenn bei den beteiligten Proteinen Fehler (Mutationen) auftreten, sind im Menschen vor allem Nervenzellen betroffen – Menschen können dann schlechter laufen, entwickeln neurodegenerative Krankheiten (Alzheimer, Parkinson), oder sterben früher.

Bei der Endozytose werden Proteine von der Zelloberfläche entlang der angedeuteten Pfeile im Bild zum Lysosom (der Vakuole in Hefe) transportiert – sowohl in Menschen als auch Hefen, die sich aber leichter untersuchen lassen. Dabei wandern Proteine durch das frühe (early) Endosom zum späten (late) Endosom, das schließlich mit dem Lysosom verschmilzt (siehe Teil B). Lysosomen spalten anschließend mit Hilfe von Verdauungsenzymen komplexe Strukturen wie Proteine in Aminosäuren, die die Zelle anschließend wieder zum Aufbau neuer Proteine nutzt. Zellen verwerten alles wieder – das Wort „Abfall“ existiert gar nicht.

In der Arbeitsgruppe werden die Proteine untersucht, die an dem Transport zur Vakuole beteiligt sind. Ein besonderer Fokus der Arbeitsgruppe liegt auf der Funktion von Rab GTPasen (Rab5 und Rab7) und den interagierenden Tetheringkomplexen (HOPS und CORVET), die beide für die Fusion von Membranen benötigt werden (siehe  Abbildung). Hinzu kommen Projekte zu Membrankontaktzonen an Vakuolen, Autophagie und Signaltransduktionsprozessen an der Vakuole. 

Zu den häufig verwendeten Techniken gehören die Reinigung von großen Proteinkomplexen, Messung von Fusion und Membrandynamik mit isolierten Organellen und Liposomen, Lebendzell-Mikroskopie, Mutantenanalysen, Struktur- und Ultrastrukturanalysen. Weitere Informationen finden Sie auf der Homepage der Ungermann-Gruppe.

Projekte der Arbeitsgruppe:
•    Membranfusion an der Vakuole
•    Funktion und Struktur von Tetheringkomplexen
•    Kontrolle der Rab5 und Rab7 Aktivität auf Endosomen
•    Biogenese und Fusion von Autophagosomen
•    Mechanismus der endosomalen Reifung
•    Membrankontaktstellen zwischen Vakuolen und Mitochondrien

Molekulare Architektur des HOPS Komplexes. Die Struktur des gereinigten HOPS Komplexes (A) wurde mittels Elektronenmikroskopie gelöst (B). Die Bindung an die Rab7 GTPase Ypt7 konnte mit Hilfe von Gold-Markierung nachgewiesen werden (C). (D) zeigt die Anordnung der Untereinheiten im Komplex (aus Bröcker, Kuhlee, Christoforidis et al., PNAS 2012).

Kontaktzonen zwischen Organellen. (A) Das HOPS Protein Vps39 induziert Kontaktzonen zwischen Mitochondrien (grün) und Vakuolen (rot). Unten ist ein Elektronenmikroskopisches Bild gezeigt, bei dem Vakuolen ein Mitochondrium in die Mitte nehmen. (B) Inhomogene Verteilung eines vakuolären Proteins. Ivy1 und Vps39 sind an der gleichen Stelle zu finden wie ein Komplex der zellulären Signalübertragung, markiert mit dem Ego1 Protein (grün). (C) Ein schematisches Bild der Kontakte der Vakuole über die nukleäre-vakuolären Kontakte (NVJ) zum ER und über vCLAMPs zu Mitochondrien.

Literaturauswahl

  • Gao J, Reggiori F, Ungermann C (2018) A novel in vitro assay reveals SNARE topology and the role of Ykt6 in autophagosome fusion with vacuoles. J Cell Biol 217, 3670-3682.
  • Malia PC, Numrich J, Nishimura T, González-Montoro A, Stefan CJ, Ungermann C (2018) Control of vacuole membrane homeostasis by a resident PI-3,5-kinase inhibitor. PNAS 115, 4684-4689.
  • Gao J, Langemeyer L, Kümmel D, Reggiori F, Ungermann C (2018). Molecular mechanism to target the endosomal Mon1-Ccz1 GEF complex to the pre-autophagosomal structure. eLife 7, 765.
  • González-Montoro A*, Auffarth K, Hönscher C, Bohnert M, Becker T, Warscheid B, Reggiori F, van der Laan M, Fröhlich F, Ungermann C* (2018). Vps39 interacts with Tom40 to establish one of two functionally distinct vacuole-mitochondria contact sites. Dev Cell 45, 621-637 (*co-corresponding).
  • Langemeyer L, Perz A, Kümmel D, Ungermann C (2018) A guanine nucleotide exchange factor (GEF) limits Rab GTPase driven membrane fusion. J Biol Chem 293, 731–739.
  • D’Agostino M, Risselada HJ, Lürick A, Ungermann C, Mayer A (2017) A tethering complex drives the terminal stage of membrane fusion. Nature 551, 634-638.
  • Lürick A, Gao J, Kuhlee A, Yavavli E, Langemeyer L, Perz A, Raunser S, Ungermann C (2017) Multivalent Rab interactions determine tether-mediated membrane fusion. Mol Biol Cell 28, 322-332.
  • Arlt H, Auffarth K, Kurre R, Lisse D, Piehler J, Ungermann C (2015) Spatio-temporal dynamics of membrane remodeling and fusion proteins during endocytic transport. Mol Biol Cell 26, 1357-1370.
  • Hönscher C, Mari M, Auffarth K, Bohnert M, Griffith J, Geerts W, van der Laan M, Cabrera M, Reggiori F, Ungermann C  (2014) Cellular metabolism regulates contact sites between vacuoles and mitochondria. Dev Cell 30, 86-94.