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Verhaltensbiologie

Prof. Dr. rer. nat. Chadi Touma

Prof. Dr. rer. nat. Chadi Touma

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[english version]  Der Forschungsschwerpunkt der Arbeitsgruppe Verhaltensbiologie liegt auf der Entwicklung und Charakterisierung klinisch relevanter Tiermodelle der angeborenen, genetisch determinierten Emotionalität und Stressreaktivität. Die Arbeiten zielen auf die Analyse neurobiologischer, endokriner und molekulargenetischer Mechanismen von affektiven Störungen wie der Depression.
Das Methodenspektrum umfasst eine Vielzahl verhaltensbiologischer Tests, neuroendokriner Techniken zur Analyse von Steroiden, Neuropeptiden und Transmittern im Gehirn, und darüber hinaus Paradigmen zur Untersuchung von Interaktionen zwischen genetischer Prädisposition und Umwelteinflüssen.
Die neuroendokrinen Untersuchungen im Gehirn und Blut konzentrieren sich dabei auf die Funktion und Regulation der Stresshormon-Systeme, die mit Emotionalität und Depression assoziiert sind.
Zum Einsatz kommen verschiedene Labormausstämme sowie Tiermodelle für neurodegenerative Erkrankungen und affektive Störungen (generiert durch selektive Zucht bzw. gezielte genetische Manipulation).
Durch die präzise Kenntnis von neurobiologischen und molekulargenetischen Korrelaten der Verhaltensveränderungen bei Angst- und Depressionserkrankungen soll ein Beitrag zur Definition neuer Zielstrukturen für die Diagnose und Behandlung dieser affektiven Störungen geleistet werden.

Forschungsschwerpunkte:

  • "Genes, Hormones and the Brain"
    molekulargenetische und neuroendokrine Grundlagen des Verhaltens
  • Funktion und Regulation der Stresshormon-Systeme
    Fokus: Veränderungen bei neurodegenerativen und psychiatrischen Erkrankungen, inklusive pharmakologischer Manipulation des Endophänotyps
  • Gen-Umwelt-Interaktionen, Epigenetik
    Modulation genetischer Prädispositionen durch soziale und nicht-soziale Umweltfaktoren
  • Regulation des Energiemetabolismus und neuronale Funktionalität
    Einfluss metabolischer Veränderungen auf verhaltensbiologische und neurobiologische Endophänotypen

Methoden:

  • Verhaltensanalyse im Heimatkäfig und in verschiedenen Testparadigmen
    Emotionalität, Coping-Strategien
    Aktivitätsrhythmen, Exploration, Kognition
    Sozialverhalten, elterliches Fürsorgeverhalten
  • Neuroendokrine Untersuchungen
    Tests zur Reaktivität und Feedback-Regulation der HPA-Achse
    Hormonbestimmungen aus Plasma und Liquor/Mikrodialysaten (Steroide, Neuropeptide, Neurotransmitter)
    Nicht-invasives Monitoring von Steroidhormon-Metaboliten aus Kotproben
  • Funktionelle Neuroanatomie
    Genexpression in neuronalen Kerngebieten (Microarray, in situ-Hybridisierung, real-time PCR)
    Rezeptorautoradiographie, Immunhistochemie, Mikrodialyse

In einem weiteren Forschungsschwerpunkt untersucht Herr Dr. Ambrée die Interaktion zwischen Immunsystem, Neuroplastizität und Verhalten. Lange Zeit ist man davon ausgegangen, dass Immunsystem und Zentrales Nervensystem aufgrund der Trennung durch die Blut-Hirn-Schranke nicht miteinander interagieren. Neue Erkenntnisse legen jedoch nahe, dass eine vielgestaltige bidirektionale Kommunikation zwischen Immunsystem und Gehirn stattfindet und auf diese Weise auch das Verhalten beeinflusst. Leiden wir beispielsweise an einem Infekt, so sorgt die Aktivierung des Immunsystems und die Freisetzung immunologischer Botenstoffe (Cytokine) dafür, dass wir typisches Krankheitsverhalten (engl. sickness behavior) zeigen.

Doch auch bei Stress-assoziierten Erkrankungen wie der Depression wird häufig eine Aktivierung des Immunsystems beobachtet, allerdings ohne dass sich ein Erreger feststellen lässt. In so einem Fall kann die depressive Symptomatik, welche dem sickness behavior sehr ähnlich ist, als maladaptiver Effekt einer unspezifischen Aktivierung des Immunsystems verstanden werden.

In unserer Arbeit an verschiedenen Mausmodellen verwenden wir neben verhaltensbiologischen Methoden auch zellbiologische und molekularbiologische Techniken. Dabei gehen wir folgenden Fragen nach:

  1. Wie vermittelt das Immunsystem Effekte von Stress auf das Verhalten und wie unterscheidet es sich bei Stress-anfälligen und resilienten Individuen?
    Chronischer Stress kann langanhaltende Veränderungen im Verhalten hervorrufen. Unsere Studien zeigten bei chronisch gestressten Mäusen veränderte Zahlen an T-Zellen, dendritischen Zellen und inflammatorischen Monocyten. Außerdem wurden bei den gestressten Tieren mehr Monocyten ins Gehirn rekrutiert (Ambrée et al., 2018; Ambrée et al., 2019). Stress-anfällige Individuen zeigten dabei eine verstärkte inflammatorische Aktivierung (Ambrée et al., 2018). Diese Befunde legen nahe, dass die individuelle Immunantwort die Stressanfälligkeit auf der Verhaltensebene beeinflusst.
  2. Wie beeinflussen immunologische Faktoren die Neuroplastizität?
    Im nicht inflammatorischen Zustand setzen Immunzellen wichtige Wachstumsfaktoren frei, die zur Gesunderhaltung vieler Organe beitragen. Mikrogliazellen, die Immunzellen des Gehirns, bilden zum Beispiel neurotrophe Faktoren, welche die adulte Neurogenese regulieren. Wir konnten zeigen, dass eine vermehrte Expression des neurotrophen Faktors S100B, der hauptsächlich von Astrozyten gebildet wird, bei Mäusen in einer angereicherten Haltung (environmental enrichment) zu einer vermehrten Neurogenese führt und die Ängstlichkeit reduziert (Buschert et al., 2013). Ferner beeinflusst die experimentelle Manipulation der adulten Neurogenese auch emotionale Verhaltensreaktionen auf furchterregende Reize (Sakalem et al., 2016).

Ausgewählte Publikationen (nach Publikationsjahr):

Ambree O, Ruland C, Zwanzger P, Klotz L, Baune BT, Arolt V, Scheu S, Alferink J (2019): Social Defeat Modulates T Helper Cell Percentages in Stress Susceptible and Resilient Mice. Int J Mol Sci 20: 3512.

Ambree O, Ruland C, Scheu S, Arolt V, Alferink J (2018): Alterations of the Innate Immune System in Susceptibility and Resilience After Social Defeat Stress. Front Behav Neurosci 12: 141.

Sakalem ME, Seidenbecher T, Zhang M, Saffari R, Kravchenko M, Wordemann S, Diederich K, Schwamborn JC, Zhang W, Ambree O (2017): Environmental enrichment and physical exercise revert behavioral and electrophysiological impairments caused by reduced adult neurogenesis. Hippocampus 27: 36-51.

McIlwrick S, Rechenberg A, Matthes M, Burgstaller J, Schwarzbauer T, Chen A, Touma C (2016): Genetic predisposition for high stress reactivity amplifies effects of early-life adversity. Psychoneuroendocrinology 70: 85-97.

Heinzmann JM, Kloiber S, Mattos GE, Bielohuby M, Schmidt MV, Palme R, Holsboer F, Uhr M, Ising M, Touma C (2014): Mice selected for extremes in stress reactivity reveal key endophenotypes of major depression: A translational approach. Psychoneuroendocrinology 49: 229-243.

Buschert J, Hohoff C, Touma C, Palme R, Rothermundt M, Arolt V, Zhang W, Ambree O (2013): S100B overexpression increases behavioral and neural plasticity in response to the social environment during adolescence. J Psychiatr Res 47: 1791-1799.

Knapman A, Kaltwasser SF, Martins-de-Souza D, Holsboer F, Landgraf R, Turck CW, Czisch M, Touma C (2012): Increased stress reactivity is associated with reduced hippocampal activity and neuronal integrity along with changes in energy metabolism. European Journal of Neuroscience 35: 412-422.

Refojo D, Schweizer M, Kuehne C, Ehrenberg S, Thoeringer C, Vogl AM, Dedic N, Schumacher M, von Wolff G, Avrabos C, Touma C, Engblom D, Sch¸tz G, Nave KA, Eder M, Wotjak CT, Sillaber I, Holsboer F, Wurst W, Deussing JM (2011): Glutamatergic and dopaminergic neurons mediate anxiogenic and anxiolytic effects of CRHR1. Science 333: 1903-1907.

Touma C, Gassen NC, Herrmann L, Cheung-Flynn J, B¸ll DR, Ionescu IA, Heinzmann JM, Knapman A, Siebertz A, Depping AM, Hartmann J, Hausch F, Schmidt MV, Holsboer F, Ising M, Cox MB, Schmidt U, Rein T (2011): FK506 binding protein 5 (FKBP5) shapes stress responsiveness: modulation of neuroendocrine reactivity and coping behavior. Biological Psychiatry 70: 928-936.

Knapman A, Heinzmann JM, Hellweg R, Holsboer F, Landgraf R, Touma C (2010): Increased stress reactivity is associated with cognitive deficits and decreased hippocampal brain-derived neurotrophic factor in a mouse model of affective disorders. Journal of Psychiatric Research 44: 566-575.

Touma C, Fenzl T, Ruschel J, Palme R, Holsboer F, Kimura M, Landgraf R (2009): Rhythmicity in mice selected for extremes in stress reactivity: behavioural, endocrine and sleep changes resembling endophenotypes of major depression. PLoS ONE 4 (1): e4325.

Touma C, Bunck M, Glasl L, Nussbaumer M, Palme R, Stein H, Wolferstätter M, Zeh R, Zimbelmann M, Holsboer F, Landgraf R (2008): Mice selected for high versus low stress reactivity: a new animal model for affective disorders. Psychoneuroendocrinology 33: 839-862.

Touma C, Ambrée O, Görtz N, Keyvani K, Lewejohann L, Palme R, Paulus W, Schwarze-Eicker K, Sachser N (2004): Age- and sex-dependent development of adrenocortical hyperactivity in a transgenic mouse model of Alzheimerís disease. Neurobiology of Aging 25: 893-904.

Touma C, Palme R, Sachser N (2004): Analyzing corticosterone metabolites in fecal samples of mice: a noninvasive technique to monitor stress hormones. Hormones and Behavior 45: 10-22.